تیمی چندرشتهای از دانشمندان دانشگاه مکمستر کانادا موفق شد معمای یکی از خطرناکترین عوارض داروی هپارین را حل کند؛ عارضهای که با وجود نادر بودن، میتواند در مدت کوتاهی به سکته مغزی، حمله قلبی یا حتی از دست دادن اندام منجر شود. این یافته که بر پایه بررسی دقیق ساختار یک پروتئین خونی به دست آمده، نگاه تازهای به چگونگی واکنش سیستم ایمنی بدن در برابر داروهای ضدانعقاد ارائه میدهد.
هپارین؛ دارویی پرکاربرد با عارضهای نادر اما مرگبار
هپارین یکی از پرمصرفترین داروهای رقیقکننده خون در بیمارستانها و مراکز جراحی است که برای پیشگیری از لخته شدن خون در بیماران بستری، افراد تحت عمل جراحی و مبتلایان به بیماریهای قلبی-عروقی تجویز میشود. با این حال در درصد کمی از بیماران، مصرف این دارو به جای جلوگیری از لخته، به طور متناقض باعث تشکیل لختههای گسترده و افت شدید پلاکتها میشود. این وضعیت با عنوان ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین یا HIT شناخته میشود و یک واکنش ایمنی ناخواسته به شمار میرود.
در این اختلال، سیستم ایمنی به اشتباه یک پروتئین طبیعی بدن را به عنوان عامل بیگانه شناسایی کرده و با تولید آنتیبادی به آن حمله میکند. نتیجه این حمله، فعال شدن بیرویه پلاکتها و شکلگیری شبکهای از لختهها در عروق است؛ لختههایی که میتوانند جریان خون به مغز، قلب یا اندامها را مسدود کنند و در صورت تشخیص دیرهنگام، جان بیمار را به خطر بیندازند.
فاکتور ۴ پلاکتی؛ نقطه آغاز واکنش ایمنی
محور اصلی این پژوهش، پروتئینی به نام فاکتور ۴ پلاکتی (PF4) بود؛ پروتئینی کوچک که به طور طبیعی توسط پلاکتها آزاد میشود و در فرآیند طبیعی انعقاد خون نقش دارد. پژوهشگران نشان دادند که PF4 در حضور هپارین دچار تغییر شکل ساختاری میشود و همین تغییر شکل، آن را به هدفی برای آنتیبادیهای بیماریزا تبدیل میکند.
به بیان سادهتر، PF4 در حالت طبیعی برای سیستم ایمنی قابل شناسایی به عنوان تهدید نیست، اما وقتی با هپارین پیوند میخورد، ساختار سهبعدی آن بازآرایی میشود و بخشهایی از آن که پیشتر پنهان بودند، در معرض دید سیستم ایمنی قرار میگیرند. آنتیبادیها به این بخشهای جدید متصل شده و یک کمپلکس ایمنی بزرگ تشکیل میدهند که پلاکتها را به صورت گسترده فعال میکند.
کشف کلید مولکولی با طیفسنجی تشدید مغناطیسی
تیم تحقیقاتی برای یافتن علت دقیق این تغییر شکل، از فناوری پیشرفته طیفسنجی تشدید مغناطیسی هستهای (NMR) استفاده کرد. این روش امکان تصویربرداری از ساختار پروتئین در سطح اتمی و رصد حرکات بسیار ظریف آن را فراهم میکند.
دانشمندان در این بررسی توانستند آنچه را خود «کلید مولکولی» PF4 نامیدهاند، شناسایی کنند؛ بخشی درونی از پروتئین که وضعیت باز یا بسته بودن آن را کنترل میکند. یافتهها نشان داد زمانی که این کلید در حالت بسته قفل میشود، پروتئین تمایل بسیار کمتری برای تغییر شکل و تحریک پاسخ ایمنی دارد. در مقابل، باز شدن این کلید، PF4 را مستعد تبدیل شدن به آنتیژن بیماریزا میکند.
نکته مهم این است که پژوهشگران ثابت کردند با تثبیت مصنوعی پروتئین در حالت بسته، میتوان به شکل چشمگیری از واکنش ایمنی ناخواسته جلوگیری کرد. این کشف، ایدهای نو برای طراحی مداخلات درمانی یا ابزارهای تشخیصی فراهم میکند که به جای سرکوب کلی سیستم ایمنی، مستقیما ساختار پروتئین را هدف میگیرد.
همکاری چندرشتهای به رهبری دانشمندان مکمستر
این مطالعه حاصل همکاری نزدیک متخصصان حوزههای شیمی، زیستشناسی ساختاری، پزشکی و طب انتقال خون در دانشگاه مکمستر است. هدایت علمی پروژه را جوزپه ملاچینی و اسحاق نازی بر عهده داشتند و چیو-لین ما، پژوهشگر پسادکتری، نقش کلیدی در اجرای آزمایشها ایفا کرده است.
ملاچینی با اشاره به اهمیت یافتهها گفته است شناسایی تغییر ساختاری که PF4 را به یک آنتیژن بیماریزا تبدیل میکند، رویکردی کاملا جدید برای تشخیص یا پیشگیری از واکنشهای ایمنی خطرناک پس از مصرف هپارین ارائه میدهد. نازی نیز تاکید کرده که ترکیب تکنیکهای تصویربرداری مولکولی با تجربه بالینی به تیم کمک کرد تا بفهمد چرا یک پروتئین محافظ در برخی شرایط به هدفی برای آنتیبادیهای مضر تبدیل میشود.
چشمانداز تشخیص سریعتر و درمانهای ایمنتر
به گفته پژوهشگران، مهمترین کاربرد فوری این کشف، توسعه تستهای تشخیصی دقیقتر است. در حال حاضر تشخیص HIT به دلیل همپوشانی علائم با سایر اختلالات انعقادی دشوار است و آزمایشهای موجود گاهی قادر به تمایز آنتیبادیهای بیخطر از انواع بیماریزای آن نیستند. شناخت شکل دقیق PF4 در حالت بیماریزا میتواند به طراحی آزمونهایی منجر شود که آنتیبادیهای خطرناک را در مراحل اولیه و با دقت بالا شناسایی کنند؛ موضوعی که امکان مداخله سریع، قطع هپارین و جایگزینی با داروهای ضد انعقاد جایگزین را فراهم کرده و خطر عوارض جبرانناپذیر را کاهش میدهد.
افزون بر این، رویکرد به کار رفته در این پژوهش میتواند به عنوان الگویی برای مطالعه سایر بیماریها مورد استفاده قرار گیرد؛ بیماریهایی که در آنها تغییرات ظریف و جزئی در ساختار یک پروتئین، عملکرد آن را مختل کرده و به واکنشهای ایمنی یا اختلالات متابولیک منجر میشود. درک سازوکار «کلید مولکولی» در PF4 نشان میدهد که هدف قرار دادن شکل فضایی پروتئینها، افق تازهای در داروسازی دقیق و پزشکی شخصی است.
هرچند برای تبدیل این یافته آزمایشگاهی به محصول بالینی به مطالعات تکمیلی و کارآزماییهای انسانی نیاز است، اما پژوهشگران امیدوارند این مسیر در آینده نزدیک به تولید کیتهای تشخیصی نسل جدید و حتی داروهایی منجر شود که با قفل کردن PF4 در حالت بسته، از بروز HIT پیشگیری کنند؛ دستاوردی که میتواند ایمنی یکی از پرکاربردترین داروهای ضدانعقاد جهان را به شکل قابل توجهی افزایش دهد.
نظرات (0)